Главная страница
Контакты

    Басты бет


Монография № : см001/V1 Обзор неклинических исследований

жүктеу 462.75 Kb.



жүктеу 462.75 Kb.
бет1/2
Дата23.10.2017
өлшемі462.75 Kb.

Монография № : см001/V1 Обзор неклинических исследований


  1   2
Клиническая монография №: СМ001V1 Обзор неклинических исследований Введение и надлежащая практика лабораторных исследований Для интерферона бета-1а компании «CinnaGen» («СиннаГен») был проведен полный комплекс обычных испытаний на токсичность, придерживаясь руководств ICH-S6, Дополнение Y, CDER (Центр оценки и исследований биопрепаратов), а также правил ОЭСР (Организация экономического сотрудничества и развития) (повторные испытания на токсичность дозы). Данные исследования проводились в Прикладном фармацевтическом научно-исследовательском центре, фармацевтической школе, Университете медицинских наук в Тегеране, Тегеран, ИРАН и «CinnaGen Biopharma» («СиннаГен Биофарма»).
Тегеран Тегеран (парсыша: تهران‎ - [tʰehˈɾɒ:n], ауызша. [tʰehˈɾu:n]) - Иран елінің астанасы, Азиядағы ең үлкен қалалардың бірі. Қала маңайы (Үлкен Тегеран) тұрғындарын қосқанда Тегеран тұрғындарының саны ресми мәлімет бойынша 13 миллион, бейресми деректерде 16 миллион деп көрсетіледі..
Сертификаты о надлежащей лабораторной практике лаборатории Прикладного фармацевтического научно-исследовательского центра, Тегеран, ИРАН предоставляются в качестве приложений к данному модулю.
Тегеран солтүстік Сахара ендігіміен бірдей орналасқан, бірақ жылдың екі айында Тегеранды қар басып жатады.
Обзор неклинической стратегии тестирования Для проведения неклинического сравнения фармакодинамическая активность интерферона бета-1а компании «CinnaGen» и Зарегистрированного медицинского препарата (ЗМП) АВОНЕКС®, произведенный компанией «Biogen Idec Inc.» («Биоген Идек Инк.»), США, была оценена с помощью проведения следующих испытаний в лабораторных и естественных условиях: Связь с рецептором (здесь, регулятор вырабатывания интерферона (ИФН)). Анализ связывания рецептора был проведен: а) анализом поверхностного плазмонного резонанса (ППР) б) в А-549 (линия раковых клеток в человеческом легком), которая выражает регулятор вырабатывания ИФН Мониторинг активации нижележащей сигнальной молекулы, фосфорилирование STAT3 изучалось в тех же клетках А-549.
Анализ (ағылш. Analysis - зерттеу) - Анализ - құраушы элементтерін зерттеу арқылы тұтасты зерттеу. Анализ - объектіні бөліктерге бөлу және оларға сипаттама беруден кұралған зерттеу тәсілі. Анализ - күрделі тілдік бүтінді оны құрайтын элементтерге жіктеу.
Защита клеток, вызванная фосфорилированием STAT3, то же самое можно увидеть при проведении анализа пролиферации в клетках А-549. В результате пролонгирование продолжительности существования клетки А-549 было определено путем фрагментации ДНК, основанной на анализе апоптоза. Биологическая активность в естественных условиях была исследована на модели мыши, используя неоптерин и Бета-2 МГ (бета-2-микроглобулин) в качестве основной фармакодинамической метки. Фармакология Как выяснилось, интерфероны имеют идентичные механизмы действия, защищая клетки от вирусов в течение 24 часов после введения.
Механизм (гр. mehane - құрал, мәшине) - бір немесе бірнеше қатты денелерді басқа қатты денелер арқылы қажетті қозғалысқа келтіретін денелер жүйесі. Механизм құрылымдық белгілері бойынша топсалы (иінтіректі), бағдартқышты, тісті, сыналы, бұрамалы, ыңғайландырғыш, арнайы, шыбық қысқыш, иілгіш буынды, гидравликалық, пневматикалық және электрлі құрылғылары бар және т.б.
Индикацией интерферона бета-1а является уменьшение рецидива у пациентов с рассеянным склерозом. Интерферон бета-1а связывается с рецептором интерферона (регулятор вырабатывания ИФН), который вызывает активацию нижележащих внутриклеточных сигнальных молекул.
Интерферон - табиғаты ақуыз болып келетін организмнің қорғаныс заттары. Вирустардың торшаға енуіне жауап ретінде омыртқалылар торшалары өндіреді. Интерферон негізгі үш түрін ажыратады: лейкоциттік (а), фибробластық (Р) және иммундық (ү).
Сигнальный каскад приводит к фосфорилированию STAT3, в результате чего происходит пролиферация клеток.
Каскад Каскад (французша: cascade - төмен қарай екпіндеп құлау) - табиғи және жасанды шоңғалдармен төмен қүлдилайтын су құламалары. Мысалы, АҚШ-тың Йосемити- Крик өзеніндегі жалпы биіктігі 727 м-лік Йосемит су құламалары.
Неоптерин и Бета2-МГ представляют собой продукты, вызванной интерфероном циклогидролазы ГДФ; оценка сывороточной концентрации данных препаратов после повторного введения отображает нижележащую биологическую реакцию на активацию рецептора интерфероном бета. Фармакодинамика в лабораторных условиях Способность интерферона бета-1а производства компании «CinnaGen» стимулировать функцию противовирусной активности сравнивалась с препаратом АВОНЕКС®. Кроме того, было установлено, что выведение обоих препаратов осуществляется с помощью подобных опосредуемых рецептором и неспецифических механизмов. Фармакодинамика в естественных условиях Фармакодинамическое воздействие интерферона бета-1а производства компании «CinnaGen» и ЗМП исследовалось на одноразовой дозе 1000 мкгкг массы тела мышей (швейцарский альбинос). Во время исследования I здоровые самцы швейцарских мышей-альбиносов были произвольно разделены на 4 группы, каждая группа состоит из 6 мышей, а именно на группу нормального контроля, группа контроля колониестимулирующей активности (КСА) и две лечебные группы (КСА PGASOI09 и КСА ЗМП). Во время исследования II здоровые самцы швейцарских мышей-альбиносов были произвольно разделены на 5 групп, каждая группа состоит из 6 мышей, а именно на группу нормального контроля и три лечебных группы (FCB-0301FCB-0401 и ЗМП-040084). Фармакодинамическое воздействие было определено оценкой неоптерина сыворотки и Бета 2-микроглобулина. Была измерена сывороточная концентрация неоптерина и Б2-МГ. Кровь для определения неоптерина сыворотки и концентрации Бета2-МГ была взята непосредственно перед введением, а также в 6, 12, 24, 30, 36, 48, 72, 96 и 144 часа после введения. Группа, пациенты которой принимали интерферон бета-1а компании «CinnaGen» и ЗМП, показала подобный (p Фармакокинетика Для оценки концентрации интерферона бета-1а в плазме, интерферон бета-1а производства «CinnaGen» и ЗМП были введены внутримышечно самцам крыс Уистара одноразово дозой 1 ММЕкг. Пробы крови были взяты с ретро-орбитального синуса животных и далее были использованы для определения концентрации интерферона бета-1а в плазме. Утвержденный метод анализа цитопатического эффекта (ЦПЭ) использовался для анализа концентрации интерферона бета-1а. Анализ выявил способность интерферона бета защищать раковые клетки в человеческом легком (А549, #CCL-185, ATCC, Rockville, MD) от цитотоксичности в связи с инфицированием вирусом энцефаломиокардита (ЭМК). Вариация для серии анализов была определена расчетом доверительного интервала в 95 выше средней внутренней стандартной концентрации интерферона бета для 323 аналитических планшетов.
Вариация(лат. variatio - өзгеріс)- музыкада - кең таралған дамыту тәсілі, музыкалық тақырыпты өзгерту; вариациялық форманың құрамдас бөлігі; балетте - техникалық жағынан күрделі, шағын, жеке адам орындайтын классикалық балет биінің түрі.
Анализ, используемый для определения концентрации интерферона бета-1а в плазме, представляет собой чувствительный метод с низким пределом количественного определения 10 Емл. Как определено, вариация была меньше 10 среднего значения. Фармакокинетические параметры были рассчитаны с помощью анализа без учета компартментов. Используя кривую времяизменение концентрации до последней измеримой точки времени, AUC(0-t) было получено прямо пропорциональным трапецоидальным сложением. Kel является выраженным конечным коэффициентом кинетики, который был рассчитан линейной регрессией измененных концентраций препарата на конечном этапе. Время полужизни t12 конечного этапа выведения было получено при использовании взаимосвязи t12 = 0,693Kel. Коэффициент очищения был получен при использовании взаимосвязи CL= дозаAUC(0-∞). После одноразового внутримышечного введения интерферона бета-1а крысам Уистара было установлено, что и интерферон бета-1а и ЗМП имеют схожую полужизнь, системное воздействие и коэффициент очищения. Токсикология Для определения вида, способа применения и зависимого различия дозы в профиле токсичности интерферона бета-1а «CinnaGen» были проведены различные исследования с соблюдением директив ICH 1997 г. (Международная конференция по гармонизации), S6 – Доклиническая оценка безопасности лекарственных препаратов, произведенных благодаря биотехнологиям. Таблица 1.5-1 Выводы токсикологических исследований Номер исследования Название исследования Количествополгруппа Доза 0401 Интерферон бета-1а: одноразовая доза Внутримышечное введение, токсикологическое исследование на швейцарских мышах-альбиносах 5полгруппа 30, 60 и 120 мкгкг 0402 Интерферон бета-1а: одноразовая доза Внутримышечное введение, токсикологическое исследование на крысах Уистара 5полгруппа 10, 20 и 30 мкгкг 0403 Интерферон бета-1а: одноразовая доза Подкожное введение, токсикологическое исследование на крысах Уистара 5полгруппа 10, 20 и 30 мкгкг 0404 Интерферон бета-1а: доза, повторяемая через 45 дней (дозировка раз в неделю) Внутримышечное введение, токсикологическое исследование на крысах Уистара 8полгруппа (основная и реверсная) 3полгруппа (ТК) 10, 20 и 30 мкгкг (основная) 30 мкгкг (реверсная) 10, 20 и 30 мкгкг (ТК) 0405 Интерферон бета-1а: доза, повторяемая через 45 дней (дозировка раз в неделю) Внутримышечное введение, исследование на новозеландских белых кроликах 2полгруппа 10, 20 и 30 мкгкг (основная) 20 мкгкг (реверсная) 0406 Интерферон бета-1а: одноразовая доза Внутримышечное введение, исследование возбудимости на новозеландских белых кроликах 5 самок 1,0 мл (30 мкг) 0407 Интерферон бета-1а: одноразовая доза Подкожное введение, исследование возбудимости на новозеландских белых кроликах 4 самца 0,5 мл (15 мкг) Токсичность одноразовой дозы Исследование токсичности одноразовой дозы на швейцарских мышах-альбиносах при внутримышечном введении: Для определения токсичности одноразовой дозы интерферона бета-1а 5 мышамполгруппа была введена внутримышечно одноразовая доза буферной смеси лекарственного препарата или интерферона бета-1а в размере 30, 60 и 120 мкгкг массы тела. В течение периода проведения исследования 14 дней за животными вели наблюдение на предмет клинических признаков токсичности, болезненности, смертности, потери массы тела, гематобиохимических и общих патологических изменений. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев при введении до 120 мкгкг массы тела. Лечение не оказало воздействия на массу тела, потребление пищи и гематобиохимические параметры. Следовательно, дозы 30, 60 и 120 мкгкг массы тела считаются не токсичными для швейцарских мышей-альбиносов при внутримышечном введении. Исследование токсичности одноразовой дозы на крысах Уистара при внутримышечном введении: Для определения токсичности одноразовой дозы интерферона бета-1а 5 крысамполгруппа была введена внутримышечно одноразовая доза буферной смеси лекарственного препарата или интерферона бета-1а в размере 10, 20 и 30 мкгкг массы тела. В течение периода проведения исследования (14 дней) за животными вели наблюдение на предмет клинических признаков токсичности, болезненности, смертности, потери массы тела, гематобиохимических и общих патологических изменений. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев при введении до 30 мкгкг массы тела. Лечение интерфероном бета-1а вызвало развитие раздражительности при введении 30 мкгкг массы тела. Лечение не оказало воздействия на массу тела, потребление пищи и гематобиохимические параметры. Следовательно, дозы 10, 20 и 30 мкгкг массы тела считаются не токсичными для крыс Уистара при внутримышечном введении. Исследование токсичности одноразовой дозы на крысах Уистара при подкожном введении: Для определения токсичности одноразовой дозы интерферона бета-1а 5 крысамполгруппа была введена подкожно одноразовая доза буферной смеси лекарственного препарата или интерферона бета-1а в размере 10, 20 и 30 мкгкг массы тела. В течение периода проведения исследования 14 дней за животными вели наблюдение на предмет клинических признаков токсичности, болезненности, смертности, потери массы тела, гематобиохимических и общих патологических изменений. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев при введении до 30 мкгкг массы тела. Лечение интерфероном бета-1а вызвало развитие раздражительности при введении указанных доз. Лечение не оказало воздействия на массы тела, потребление пищи и гематобиохимические параметры. Следовательно, дозы 10, 20 и 30 мкгкг массы тела считаются не токсичными для крыс Уистара при внутримышечном введении. Токсичность повторной дозы Исследование токсичность повторной дозы в течение 45 дней (еженедельная дозировка) на крысах Уистара при внутримышечном введении: Для определения токсичности повторной дозы интерферона бета-1а 8 крысамполгруппа вводилась внутримышечно (один раз в неделю) буферная смесь лекарственного препарата или интерферона бета-1а в размере 10, 20 и 30 мкгкг массы тела в течение 45 дней. В течение 23 дней за контрольными и лечебными группами вели наблюдение. В течение периода проведения исследования были проведены наблюдения и измерения на предмет смертностиболезненности, клинических признаков токсичности, массы тела, приема пищи, гематологии, клинической биохимии и патологии. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев и появление клинических признаков при введении до 30 мкгкг. Лечение интерфероном бета-1а не вызвало воздействия на массу тела и потребление пищи. В группах, где вводился интерферон бета-1а, было установлено увеличение показателей общего числа эритроцитов у самцов и общего числа лейкоцитов вместе с нейтрофилами и лимфоцитами у обоих полов. Наблюдаемые изменения в гематологии оказались обратными после прекращения лечения. Биохимические изменения, связанные с интерфероном бета-1а, не были установлены ни в одной из групп, в которых проводилось лечение. Было установлено увеличение среднего отношения G:E у животных, которым вводили интерферон бета-1а в объеме 30 мкгкг. Увеличенный вес селезенки был установлен во всех группах самцов, которым вводили интерферон бета-1а. Незначительная гипертрофия селезенки была установлена во всех группах животных, которым вводили интерферон бета-1а.
Гипертрофия - жануарлардың денесіндегі мөлшерлі органдарының немесе оның бөлімшелерінің көлемі артуы, мысалы, физкультурниктердің бұлшық еттерінің жақсы жетілуі.
Зависящее от дозы среднее систематическое влияние интерферона бета-1а было установлено без какого-либо полового воздействия. Связывающие антитела к интерферону бета-1а были обнаружены у животных с наименьшим уровнем заболеваемости. Следовательно, повторное лечение интерфероном бета-1а дозой до 30 мкгкг массы тела (еженедельно) хорошо переносится без явного отрицательного воздействия на крыс Уистара при внутримышечном введении. Исследование токсичности повторной дозы в течение 45 дней (еженедельная дозировка) на новозеландских белых кроликах при внутримышечном введении: Для определения токсичности повторной дозы интерферона бета-1а 2 кроликамполгруппа буферная смесь лекарственного препарата или интерферона бета-1а вводилась внутримышечно (один раз в неделю) в размере 10, 20 и 30 мкгкг массы тела в течение 45 дней. В течение 23 дней за контрольной и лечебной группами вели наблюдение. В течение периода исследования были проведены наблюдения и измерения на предмет смертностиболезненности, клинических признаков токсичности, изменения массы тела, приема пищи, гематологии, клинической биохимии и патологии. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев и появление клинических признаков при введении до 30 мкгкг. Лечение не вызвало воздействие на массу тела и потребление пищи. Во время лечения интерфероном бета-1а было установлено увеличение показателей общего числа лейкоцитов и нейтрофилов у самок со всех групп, получавших лечение. Было установлено незначительное увеличение отношения G:E костного мозга у обоих полов при введении 30 мкгкг. Лечение интерфероном бета-1а не оказало воздействия на вес органов. Гипертрофия селезенки была обнаружена у животных, которым вводили 20 и 30 мкгкг. Следовательно, повторное лечение интерфероном бета-1а дозой до 30 мкгкг массы тела (еженедельно) систематически хорошо переносится без явного отрицательного действия на новозеландских белых кроликов при внутримышечном введении. Исследование сенсибилизации кожи морских свинок: Для проведения данного исследования 16 животных разделили на 2 группы (Группа 1: лечебная группа: 5 самцов 5 самок и Группа 2: контрольная группа: 3 самца 3 самки). Сенсибилизация была обнаружена при внутрикожном введении полного адъюванта Фрейнда.
Сенсибилизация(Сезімталдық арттыру) - (фр. sensibilisation - организм сезімталдығының артуы. Организмнің енгізілген белок тектес бөгде заттарға сезімтал болуы. Аллергия, анафилаксия және иммунологиялық реакциялардың басталуына, дамуына негіз болады. Сезімталдыққа себеп - микробтар мен оның улары, бақылаусыз пайдаланатын дорідәрмектер, химиялық бояулар, косметикалық заттар, пластмассалар т.б. заттардың әсерлері. Сенсибилизация - аллергеннің әсерінен дамитын және түршігуге (аллергияға)
Использовались три пары по 0,1 мл внутрикожного введения. Введение 1-1:1 смеси (в объемном отношении) полный адъювант Фрейнда дистиллированная вода Введение 2 – 10 интерферона бета-1а в составе буферной смеси Введение 3 – 1:1 смеси 1-го и 2-го введения Введение 1, 2 и 3 были сделаны в выстриженную плечевую область животных лечебной группы в день 0. На 6 день фильтровальная бумага была пропитана интерфероном бета-1а «CinnaGen» и нанесена на выстриженную сторону. На 8 день окклюзионные повязки были сняты с каждого животного испытательной группы. Животные контрольной группы были исследованы таким же образом, только вместо интерферона бета-1а использовалась буферная смесь. Для местного применения на 20 день фильтровальная бумага была пропитана интерфероном бета-1а «CinnaGen» и нанесена на выстриженную область тела крыс. На 22 и 23 день был измерен уровень эритемы и эдемы. Исследование по поискуподборуопределению диапазона доз было проведено с целью определения концентрации интерферона бета-1а, который должен быть введен животным. На основании результатов исследования максимальная концентрация 10 интерферона бета-1а (1:1 смесь полного адъюванта Фрейнда) была утверждена для внутрикожного введения, и 1 мг интерферона бета-1а был утвержден в качестве максимальной концентрацией для местного введения. Кожные реакции наблюдалась спустя 1–24 часа после снятия повязки на 8 день для исследования внутрикожного введения. Аналогичным образом на 22 день (48 часов) и 23 день (72 часа) был проведен осмотр кожи группы местного введения. Уровень эритемы и эдемы был определен в соответствии со шкалой классификации Магнуссона-Клигмана для определения реакции аппликационной кожной пробы. В данном исследовании не было установлено клинических признаков токсичности, изменения массы тела, кожных реакций и эритематозной реакции, как в лечебной, так и в контрольной группах. На основании вышеуказанных наблюдений и результатов можно прийти к выводу, что интерферон бета-1а не является сенсибилизирующим веществом. Интегрированный обзор и заключения Интерферон бета-1а «CinnaGen» является нетоксичным на основании проведенного исследования клеточных линий А-549 в лабораторных условиях и исследования на различных животных в естественных условиях. Список литературы Р.Факунага и др. (1990 г.), Журнал «The Journal of Biological Chemistry» 265: 14008-14015. Ссылки на методические рекомендации: Европейский отчёт по оценке лекарственного препарата, Научно-исследовательское обсуждение АВОНЕКСА® (AVONEX®), 1999 г. Организация экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) – Принципы надлежащей практики лабораторных исследований, Монография ОЭСР, 1998 г. ICH-S6, Доклиническая оценка безопасности лекарственных препаратов, произведенных благодаря биотехнологиям, июль 1997 г. Руководство для отрасли по оценке максимальной безопасной начальной дозы при первоначальных клинических исследованиях клинической медицины Центра оценки и исследований биопрепаратов на взрослых здоровых добровольцах, продуктах питания и препаратах для введения (CDER), июль 2005 г.,
  1   2

  • Сенсибилизация

  • жүктеу 462.75 Kb.